Die 1874 gegründete San Diego Society of Natural History eröffnete das gleichnamige Museum in Casa de Balboa im Jahr 1920. Das heutige, imposante zweigeschossige Gebäude am Plaza de Balboa wurde 1933 fertig gestellt. Durch eine umfassende Renovierung im März 2001 konnte die Ausstellungsfläche auf über 140.000 qm mehr als verdoppelt werden. Außerdem wurde ein spektakuläres, vierstöckiges Glasatrium integriert, das zu einem Saal mit 300 Sitzplätzen hin geöffnet ist. Viele der 7 Millionen Objekte aus der museumseigenen Sammlung sind Teil der neuen ständigen Ausstellung, die durch Baja Calfornia und San Diego County führt, von den Tiefen der Meere durch hohe Berge bis in die Wüste. Lebende Tiere, High-tech Dioramas und Computerstationen machen die Ausstellung zu einer interaktiven Erfahrung. Außerdem gibt es Schaukästen zur Geologie und Paläontologie. Das Museum beherbergt auch das Biodiversity Research Center of the Californias und das Environmental Education Center.