Das Museum entstand aus einer Ausstellung der Smithsonian Institution bei der Panama-California Exposition im Jahr 1915 und besitzt eine Sammlung von über 70.000 Objekten zur Evolution, Anthropologie, Urgeschichte und Kultur der Ureinwohner. Das Museum befindet sich im California Building von 1915. Die Kuppel des Gebäudes beherbergt im ersten Stock lebensgroße Nachbildungen von Stelen und anderen riesigen Steinmonumenten aus der Maya-Stadt Quirigua in Guatemala, die aus der Zeit zwischen 805 und 780 v. Chr. stammen. Im zweiten Stock geht es um die Evolution des frühen Menschen; hier gibt es einen der seltenen Abgüsse des 3 Mio. Jahre alten Skeletts von Lucy zu sehen, einem weiblichen 1,06 m großen Australopithecus. Dies ist eines der ältesten bekannten Skelette eines unserer aufrecht gehenden Vorfahren. In "Life and Death on the Nile" werden Artefakte aus dem alten Ägypten gezeigt, darunter Mumien und eine Sammlung von Ushabtis, magischen Grabfiguren aus der Zeit 1250 bis 300 v. Chr. In einem weiteren Raum gibt es Mumien aus Peru, Mexiko und Ägypten. In "Life Cycles and Ceremonies" werden Rituale der Pubertät, Heirat, Sexualität und Geburt anhand von audiovisuellen Displays und Objekten aus der ganzen Welt gezeigt. "Kumeyaay: Native Californians" beschreibt die Lebensweise und Kunst der kalifornischen Indianer Ende des 18. Jh.s, als die ersten Missionare hier eintrafen. Im innovativen Discovery Center können Kinder die Geheimnisse des alten Ägypten erforschen.